Một gáo nước lạnh đã dội vào loại thuốc hạt nhân phổ biến này.
Vào ngày 4 tháng 6, việc tuyển bệnh nhân mới cho dự án RYZ101 của RayzeBio, một thương vụ mua lại phá kỷ lục của BMS, đã bị công ty tạm dừng do thiếu nguồn cung actinide-225 (Ac-225), một thành phần chính trong RYZ101.
Trong nước, sự phụ thuộc vào việc nhập khẩu nguyên liệu thô hạt nhân thượng nguồn và tình trạng thiếu hụt nguồn cung nội địa đã hạn chế sự phát triển của ngành, điều này đã trở thành sự đồng thuận chung của ngành; và việc đình chỉ đường ống RYZ101 của RayzeBio đã khiến các nhà đầu tư thực sự nhận ra rằng đây là một vấn đề toàn cầu.
Đúng như Novartis, công ty dược phẩm hạt nhân hàng đầu thế giới, cũng phải chịu tình trạng thiếu hụt nguồn cung cấp chất nuclit để hạn chế việc thương mại hóa các sản phẩm nhằm giải phóng một vấn đề lớn.
Như bạn đã biết, Pluvicto của Novartis, loại thuốc hạt nhân đầu tiên trên thế giới (RDC), đã bị ảnh hưởng bởi tình trạng thiếu hụt năng lực (bao gồm cả tình trạng thiếu hụt đồng vị) kể từ khi ra mắt. Phải đến cuối tháng 10 năm 2023, FDA mới xóa Pluvicto khỏi danh sách thiếu hụt thuốc, đây chỉ là rủi ro năng lực ngắn hạn đã được gỡ bỏ và không có nghĩa là nó đã được giải quyết.
Novartis cũng đang đẩy nhanh việc bố trí năng lực sản xuất thuốc hạt nhân và đến cuối năm 2023 có kế hoạch chi hơn 600 triệu đô la để xây dựng một cơ sở sản xuất thuốc hạt nhân tại Trung Quốc và số lượng cơ sở sản xuất thuốc hạt nhân hiện tại của công ty đã lên tới sáu (cơ sở Indianapolis của Hoa Kỳ đã được FDA chấp thuận sản xuất vào đầu năm 2024 và hiện là cơ sở sản xuất thuốc hạt nhân lớn nhất của Novartis); dựa trên sự đảm bảo về năng lực sản xuất, công ty sẽ đạt doanh số bán hàng cao nhất tại Pluvicto từ 2 tỷ đô la đến 3 tỷ đô la.
Trước những hạn chế và rủi ro do vấn đề năng lực hạt nhân mang lại, chúng ta cũng nên nhìn thấy những cơ hội to lớn tiềm ẩn trong đó.
1. Tầm quan trọng của sản xuất thuốc hạt nhân
Tóm lại, mâu thuẫn cốt lõi của sản xuất thuốc hạt nhân chủ yếu xuất phát từ một số cấp độ: chu kỳ bán rã của các hạt nhân ảnh hưởng đến sản xuất và phân phối, các rào cản về điều kiện sản xuất hạt nhân và những khó khăn trong quá trình sản xuất thuốc hạt nhân.
Chu kỳ bán rã của các nuclit khác nhau dao động từ 0.0018 giây đối với polonium đến 4,5 tỷ năm đối với uranium. Đối với nuclit điều trị, cả chu kỳ bán rã dài và ngắn đều không phù hợp, chu kỳ quá ngắn gây ra các vấn đề về cung cấp và sản xuất và ảnh hưởng đến thời gian thuốc điều trị có thể hoạt động trong cơ thể, trong khi chu kỳ quá dài để lại bức xạ trong cơ thể trong thời gian dài, dẫn đến bệnh nhân tuân thủ kém hơn và rủi ro an toàn cao hơn.
Chu kỳ bán rã của các hạt nhân mang lại rất nhiều "rắc rối".
Tác động tức thời của chu kỳ bán rã ngắn của hạt nhân là nhu cầu bảo vệ khía cạnh bảo quản và vận chuyển của chuỗi cung ứng.
Ví dụ, Pluvicto của Novartis là một hợp chất PSMA phân tử nhỏ liên kết với chất phóng xạ trị liệu Lu-177, do đó thời hạn sử dụng của nó phụ thuộc vào thời gian bán hủy của Lu-177, là 6,647 ngày, và bản thân Pluvicto có thời hạn sử dụng khoảng 5 ngày, điều đó có nghĩa là chất phóng xạ cần được gửi đến một nhà máy để chế biến thành thuốc RDC ngay sau khi sản xuất, trong khi thuốc được sản xuất xong. Thuốc RDC, trong khi thuốc cần được nhanh chóng vận chuyển trực tiếp đến bệnh nhân để sử dụng sau khi sản xuất hoàn tất.
Chuỗi ngành sản xuất, bảo quản, vận chuyển và phân phối liên kết chặt chẽ đã đặt ra những yêu cầu cao hơn đối với bất kỳ công ty dược phẩm hạt nhân nào trên thế giới, không chỉ cần sản xuất thuốc hạt nhân mà còn phải đảm bảo phân phối kịp thời, an toàn và không có sai sót.
Điều đáng chú ý là các nuclit chủ yếu được sản xuất theo hai cách: lò phản ứng và bàn đạp ga, và hiện tại 80% các nuclit phóng xạ y tế trên thế giới được sản xuất trong các lò phản ứng, với số lượng lớn các lò phản ứng tập trung ở Châu Âu và Hoa Kỳ. Ngược lại, không tính đến trình độ và chứng nhận, sản xuất và chế biến nuclit trong nước thiếu phần cứng và công nghệ trưởng thành, chỉ một phần nhỏ iốt -131I được sản xuất trong nước kể từ năm 2008, và các đồng vị y tế khác chủ yếu phụ thuộc vào nhập khẩu trong một thời gian dài, điều này vô tình làm tăng thêm sự bất ổn của chuỗi cung ứng và chi phí nguyên liệu thô cho các nuclit.
Ở trình độ sản xuất thuốc RDC thế hệ mới, cũng có những rào cản lớn và một số khó khăn, không chỉ các hạt nhân đã đề cập trước đó cần sản xuất bằng thiết bị chuyên dụng và sử dụng các yêu cầu nghiêm ngặt, thứ hai, RDC là một loại thuốc kết hợp, khó khăn trong nghiên cứu và phát triển, quy trình sản xuất phức tạp, các công ty dược phẩm hạt nhân cần có nền tảng và khả năng tích hợp rất mạnh để hoàn thành loạt sắp xếp này.
Ngoài ra, nguồn cung và chế biến toàn cầu của hạt nhân đại diện Lu-177 và hạt nhân đại diện Ac-225 cũng có thể cho thấy một số trạng thái hiện tại của sản xuất và chế biến hạt nhân toàn cầu.
Lu-177 hiện là nuclide được sử dụng phổ biến nhất trong RDC. Mặc dù nhiều nhà sản xuất đang đưa ra công suất lò phản ứng có liên quan (bao gồm ITM, Curium, v.v.), một số lượng lớn các loại thuốc đang được nghiên cứu (khoảng 305 thử nghiệm lâm sàng liên quan đến liệu pháp được gắn nhãn Lu-177- trên toàn thế giới) và một số lượng lớn các lò phản ứng sắp hết thời hạn sử dụng đã khiến Lu-177 có nguy cơ thiếu hụt.
Mặt khác, tình trạng phụ thuộc lâu dài vào Lu-177 nhập khẩu đã được cải thiện ở Trung Quốc và hiện đã có các lò phản ứng trong nước thực hiện sản xuất hàng loạt và cung cấp Lu-177 trong nước.
Ac-225 được coi là một lựa chọn tiềm năng mới cho thuốc hạt nhân điều trị, không chỉ thời gian bán hủy 10-ngày dài hơn Lu-177 mà tia alpha mà nó giải phóng cũng yếu hơn về khả năng xuyên thấu và mạnh hơn về khả năng tiêu diệt, điều đó có nghĩa là loại thuốc có liên quan có khả năng hiệu quả hơn và an toàn hơn nếu khả năng nhắm mục tiêu phối tử phù hợp.
Hiện nay, người ta đã tìm ra một số công nghệ có thể sử dụng để sản xuất Ac-225, nhưng vẫn chưa có công nghệ nào có thể sản xuất hàng loạt ở quy mô lớn để đáp ứng nhu cầu thương mại hóa, và một lượng lớn lò phản ứng hạt nhân và bàn đạp ga có sản lượng hàng năm dưới 1 curie.
2, các vụ sáp nhập, mua lại và đầu tư thuốc hạt nhân gần đây đang bắt đầu xuất hiện
Gần đây, hạt nhân của các vụ đầu tư & M&A trong lĩnh vực thuốc hạt nhân, ngoài các công ty dược phẩm lớn để có thêm nhiều thuốc hạt nhân tiềm năng hoặc đường ống RDC, năng lực sản xuất của mục tiêu M&A cũng ngày càng được nhấn mạnh.
Hai thỏa thuận của AZ cho FusionPharmaceuticals và NucleusRadioPharma thể hiện "cơn khát nhân tài" của công ty trong lĩnh vực dược phẩm hạt nhân, đồng thời cũng rút ra bài học từ năng lực sản xuất không đủ mạnh của Novartis Pluvicto khi đi tiên phong.
Chuỗi điều trị lâm sàng cốt lõi của Fusion, FPI-2265, có tiềm năng lớn đối với liệu pháp điều trị nền tảng của Pluvicto và có triển vọng hơn là chuỗi điều trị nhắm mục tiêu nucleotide (TAT), FPI-2068.
Người ta bỏ qua thực tế là cơ sở Fusion có khả năng sản xuất TAT ở quy mô lâm sàng và thương mại và dự kiến có thể sản xuất tới 100,000 liều mỗi năm. Tin tức mới nhất cho thấy cơ sở sản xuất của công ty đã hoàn tất quá trình xác nhận GMP và sản xuất liều lâm sàng đầu tiên của liệu pháp nhắm mục tiêu ɑ Nucleus.
Khoản đầu tư của AZ vào Nucleus, một CDMO về thuốc hạt nhân với các hoạt động trải dài từ công thức và phát triển phân tích đến nộp hồ sơ đăng ký và phát triển và sản xuất xạ trị mục tiêu, cũng cam kết xây dựng mạng lưới chuỗi cung ứng nhằm vận chuyển, theo dõi và cung cấp vật liệu cho bệnh nhân nhanh hơn và hiệu quả hơn.
Gã khổng lồ Novartis cũng đang tăng cường năng lực cung cấp của riêng mình và ngoài việc xây dựng một số lượng lớn các cơ sở của riêng mình, vào tháng 5, công ty đã mua lại công ty dược phẩm hạt nhân MarianaOncology. Đường ống cốt lõi của Mariana là MC-339, một cơ chế để một phân tử nhỏ peptide mang một actinium phóng xạ (Ac) làm tải trọng, hiện đang trong giai đoạn tiền và hậu Ind.
Novartis lưu ý rằng việc mua lại Mariana chủ yếu là do khả năng cung cấp thuốc hạt nhân lâm sàng của công ty này và Mariana đã thành lập cơ sở sản xuất riêng, và việc bổ sung Mariana có thể thúc đẩy năng lực sản xuất thuốc hạt nhân của Novartis trong ngắn hạn.
Ngoài các tập đoàn đa quốc gia quen thuộc, các công ty y học hạt nhân hàng đầu châu Âu và Mỹ cũng đang nhanh chóng hội tụ năng lực sản xuất, vào tháng 4, Curium đã đề xuất mua lại Monrol để mở rộng đáng kể năng lực Lu-177 và phạm vi phủ sóng mạng lưới PET.
3. Khả năng M&A hoặc tăng trưởng tiềm năng
Tất cả các xu hướng đều chỉ ra một kết luận, tài sản thuốc hạt nhân trong và ngoài nước có năng lực sản xuất & công nghệ sản xuất tiên tiến rất có khả năng trở thành mục tiêu M&A tiềm năng. Quay trở lại trong nước, với sự phá vỡ băng giá của việc phát triển sản phẩm thuốc hạt nhân mới, thuốc hạt nhân truyền thống hỗ trợ dẫn đầu sẽ bùng nổ sức sống mạnh mẽ.
Theo xu hướng toàn cầu về hạt nhân mới, Ac-225 và Pb-212 hiện đang theo sau Lu-177 sau hướng R&D phổ biến, nhưng cũng trong 10 năm trở lại đây, các loại thuốc triển vọng nhất bước vào giai đoạn thương mại hóa của lĩnh vực này, khả năng sáp nhập và mua lại là rất cao.
(Tính chất phân rã của các hạt nhân phát ra alpha trong y tế)
ActiniumPharmaceuticals, một công ty công nghệ sinh học nổi tiếng với tính năng công nghệ Ac-225, cũng là công ty hàng đầu thế giới về ghép nối kháng thể-bức xạ (ARC). Mặc dù đã có đơn xin tiếp thị được nộp cho đường ống cốt lõi của công ty, Iomab-B, nhưng các chỉ định được lựa chọn của công ty chủ yếu là khối u máu (AML), điều này phần nào hạn chế trí tưởng tượng về thị trường tương lai của công ty.
Đáng chú ý hơn, Actinium sở hữu phương pháp sản xuất Ac-225 bằng máy gia tốc cyclotron và phương pháp sản xuất Ac-225 với độ tinh khiết cao, có thể rẻ hơn và là phương pháp cho năng suất cao hơn ở quy mô thương mại; công ty cũng đã trình bày công nghệ được cấp bằng sáng chế có liên quan cho những khó khăn của phương pháp sản xuất này (tinh chế và thu hồi các tạp chất khác).
PerspectiveTherapeutics cũng là một công ty dược phẩm hạt nhân chuyên khám phá và phát triển thuốc hạt alpha, với công nghệ nổi bật tập trung vào lĩnh vực Pb-212.
Hiện tại, các sản phẩm cốt lõi của công ty trong phòng khám lần lượt là VMT- -NET (nhắm mục tiêu vào SSTR2), VMT01 (nhắm mục tiêu vào MC1R), PSV359 (nhắm mục tiêu vào FAP-a) để điều trị các loại khối u thần kinh nội tiết, u hắc tố và u toàn thân, và một số dữ liệu lâm sàng sẽ được công bố vào quý 3 năm 2024.
Về mặt sản xuất, công ty đã ký hợp đồng cung cấp nguyên liệu thô có thời hạn 10- năm với Trung tâm Phát triển Đồng vị Quốc gia Hoa Kỳ và mua lại cơ sở sản xuất của Lantheus tại New Jersey. Trong khi hợp tác với CDMO, công ty có kế hoạch tiếp tục mở rộng năng lực cung cấp của riêng mình.
Nhìn lại Trung Quốc, các loại thuốc RDC mới vẫn chưa bước vào giai đoạn thương mại hóa, nhưng nhìn về tương lai, các công ty dược phẩm hạt nhân hỗ trợ truyền thống vẫn sẽ chiếm ưu thế rất lớn, các doanh nghiệp chính bao gồm China Tongyue và Dongcheng Pharmaceuticals.
Trung Quốc với công ty mẹ là Dongcheng Pharmaceuticals có cơ cấu thuốc hạt nhân tích hợp, không chỉ với các sản phẩm thuốc hạt nhân đã niêm yết và nền tảng R&D mà còn với cơ sở sản xuất hạt nhân và mạng lưới nền tảng phân phối.
Ngoài ra, Yuanda Pharmaceutical qua nhiều năm hình thành và phát triển, doanh thu mảng thuốc hạt nhân năm 2023 đạt 220 triệu đô la Hồng Kông, tốc độ tăng trưởng gần 300%, việc thương mại hóa sản phẩm trong tương lai và nhiều hình thức phân phối theo đường ống sẽ đẩy nhanh sự bùng nổ doanh thu.
Kết luận: bong bóng thuốc hạt nhân là có thật, nhưng còn lâu mới đủ để vỡ, và với giải pháp cho vấn đề thuốc điều trị -nuclit, khả năng ra đời của loại thuốc bom hạt nhân Pluvicto cũng sẽ rất lớn.
Cơ hội cho các sự kiện M&A vẫn phải còn đó.
